中国创新药往事

今天中国的创新药事业，天时、地利、人和均已具备。

 

“天时”上，国家政策积极引导、市场需求广阔；“地利”上，产业地理集群不断涌现；“人和”上，海外人才回流叠加本土人才的成长。

 

中国创新药的发展速度，以一年为维度看，这种速度也许还不太明显；但以十年为维度看，行业已经在跳跃式前进。

 

这背后，离不开政策开山、人才回归、资本引水多方面因素支持。这篇文章，讲的就是这些创业者的故事。以下，Enjoy：

 

 

 

2015年1月，60岁的毕井泉，出任原国家食品药品监督管理总局局长。不出意外，按65岁退休的法定年龄，这将是他仕途生涯中的最后一站。

 

等待他的却是中国药监史上最尴尬的一幕：2万余件积压的药品申请、排队多年等审批的上百家药企……

 

往上追溯，是原药监局局长郑筱萸大权独揽、药品审批注册门槛低到用钱就能敲开的地步：仅2004年一年，国家药监局就受理了10009种“新药”（包含仿制药）申请。伴随这种“疯狂”的是，药品审批成为了有钱就能买的“商品”。药品临床试验数据大量造假，大量劣质、无效药通过审批进入市场。在层层加价、医院回扣中，流入百姓手中。这种砸钱就能生产的“新药”，评判标准一度被临床医生降低到“无效没关系，只要安全，吃不死人，就是好药”的地步。

 

△2005年樟树药交会，药品市场呈现多、杂、乱的格局

图片来源：澎湃网

 

2005年前的中国医药市场，与世隔绝。郑筱萸时代的药品审批，把中国药品做成了一个死局：资本看不上，药品也没有竞争力。

 

2005年后，郑筱萸被免职、双规、最终判死刑。

 

郑筱萸时代的结束，留下了一个进退两难的局面：旧的游戏规则被否定，新的尚未建立。药品审批的规则怎么改？不改的话，现在的药怎么批？改了以后，之前批的上万种药又怎么办？

 

此时，要打破中国医药产业的混乱、低迷、沉寂，急需一个破局者。

 

 

1

出道：一个进退两难的迷局

 

2015年上任国家食药监局总局局长的毕井泉，彼时，在医药行业人士看来，懂经济的他却是一个医药领域的“外行”。上任之前，他的职位是国务院副秘书长，再之前在原国家发改委工作多年，并没有医药领域的从业经历。

 

在旁观者眼中，毕井泉开局不顺：60岁的毕井泉这次就职，单枪匹马，不带旧部。即使什么都不改，只按部就班处理积压的2万余件的药品（其中近90%是仿制药）申报，至少要十年以上的时间。

 

一家药企谈及当时的绝望：“一年按照三、四百个号推进，再加上每年新积累的号，至少要排到十年之后了。”一想到这里，企业完全没有了研发新药的动力。

 

2015年之前，药品临床数据的造假，已广遭各界质疑。而在可能造假的药品申报数据上进行审查，不仅浪费劳动，而且依旧堵不住劣药流入市场。但令人意想不到的是，毕井泉上任刚过半年，在不增加药监局编制、人手的情况下，竟然巧妙地进行了一场彻底的“打假”。

 

这就是后来被医药界称为“7.22惨案”的临床试验数据核查公告。2015年7月22日，食药监局发布公告，对申请上市的1622个药品注册申请，要求企业自查，数据不真实的要主动撤回。

 

在公告发布之前，有业内人士已听到风声，直呼不可能动得了。在一场多个部门参与的会议中，一位院士声称：一旦进行核查，临床试验数据市场至少损失500亿。此外，核查牵涉药企、大三甲医院、知名医生、CRO（实验外包公司）等多个角色，“哪一个都惹不起”，上述人士说道。

 

“动不了”，这几乎代表大部分药企的态度。即便后果极为严重：“一旦企业被发现造假，不仅要立案调查，且三年的申请不被受理”，绝大多数药企依旧抱有侥幸心理，还是采取了观望的态度——一个月后的8月28日，只有20%的药企主动撤回申请。

 

但他们并不知道做出这一决策的幕后。有业内人士提到，曾担任过多年国务院副秘书长的毕井泉，得到了高层对药品安全改革的支持。

 

2015年5月份震动社会各界的银杏叶提取物造假处罚事件，牵涉上百家企业，罚款上亿——这是毕井泉上任后第一次、也是过去十年药监部门第一次重拳出击药品安全事件，这一事件直接推动了高层的改革决心。

 

到了9月份，很多药企忽觉不妙，纷纷觉得“可能是来真的了”。核查开始进入到未撤回申请的1000多种药品的近600家临床试验机构承接者：包含大三甲在内的医疗机构和CRO。而且，主管公立医院的两大部门卫计委和总后勤部卫生部，也加入了食药监局的核查队伍中。

 

在临床试验机构的自查下，又有少量企业撤回申请。

 

2015年11月份，当食药监局陆续把核查结果公布，数据不真实、不完整的企业和医疗机构被立案调查。当看到大三甲医院都未能幸免时，企业大规模的申请撤回潮开始，最终，有85.5%撤回。

 

这一举措，翻译成大白话就是：没有人比造假者自己更了解真相，给个面子先让你（企业、临床实验机构）自己撤，否则严惩不贷。

 

这一下子解决了大部分药品因为滥竽充数而造成审批积压件的问题。

 

 

2

破局：中国医药史上的大转折

 

也是在那一年的8月份，如今被称为中国创新药历史上最重要的“44号文”出台，这份全称为《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》，发布级别很高，由国办印发。

 

一位医药界人士透露，毕井泉多年国务院副秘书长经验，对各部委的协调合作深具经验，在高层下决心严查药品安全的时刻，一个能干事、敢担责官员的出现，注定能得到最高级别的支持。

 

上述人士做了一个比喻：“44号文对中国医药史的意义，相当于中共党史上的‘遵义会议’形成的共识”。

 

△2017年两会上毕井泉接受采访

图片来源：人民网

 

为政必先正名。44号文重新定义了新药和仿制药，把审评门槛提高。之前，不管在境外是否上市，只要未在中国境内上市的都叫做新药，修改后，标准和FDA一致：此前境内外都未上市的药，才能称为新药。

 

仿制药也从仿制有国家标准的药，直接提高为“原研药”。大部分“混入”新药的药品，一下子丧失了专利期保护的高待遇，进入了仿制药行业。而和国外接轨的“新药”在审批上将一路绿灯。

 

一个严酷的现实是，2015年“722惨案”后，未撤回并通过核查的药品只占10%。这让人不敢想，之前那些通过评审的药，质量究竟如何？44号文也一并解决了这一问题，即开启“仿制药一致性评价”。

 

同写意创始人程增江回忆，曾开展了3年之久的“一致性评价”此前已经搁浅。

 

早在2012年CFDA（食药监局）便根据国务院关于印发国家药品安全“十二五”规划的通知开始推动仿制药质量一致性评价工作，指定技术力量较强的省市药检所分两批选择了75个试点品种进行一致性评价。然而3年过去了，也只公布了5个品种基于标准溶出曲线的一致性评价方法征求意见稿。

 

一致性评价从基药目录药品品种开始。一致性评价先要找到被仿制的原研药，这些品种大都是上市很久的“老药”，而其中的一部分原研药日本、欧美早不用了。而且，之前参考的是日本的体外试验的方法，而CFDA在2015年底又明确选择执行人体生物等效性试验的方式，这更是增加了评价的难度。

 

722核查之后，官方认证的53家评审机构、医院和试验外包机构深陷“自查”泥沼，都不愿意做。尤其是那些大三甲医院，依旧恼火食药监总局722核查时的“不给面子”，并不积极。

 

这很可能又陷入一个执行不下去的“死局”。

 

据透露，当时毕井泉提出了一个建议，通过一致性评价，利好的是药企，应该让药企自己出钱去做，标准由企业自己制定，监管机构只评估其合理性，而不是让评审机构去推。

 

按照这个简政放权的思路，药企积极性也有所改善。而2016年2月，国办发布了《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价》的文件，规定在规定期限内未完成一致性评价的药品，不予注册。这下子药企急了，不注册，医疗机构不会用，直接等于失去了市场啊。

 

于是，药企纷纷抬高价钱，自己主动去找医疗机构等做一致性评价。

 

有趣的是，在2015年“722核查”之前，临床试验数据造假盛行的时代，国内制药企业做生物等效性试验的花费是全世界最低的，70%的中国药企花费在30万以下，而跨国制药企业的费用是300多万元。有的药企做一致性评价的费用不到10万元就能做完。

 

打假之后，中国药企做一致性评价的临床试验的费用水涨船高。一度，一例受试者的费用涨到了全世界最高——7万元，按照最少24名、最多100-200名的受试者，费用至少100万元以上——涨了10倍不止。

 

2016年、2017年两年，资本大举进入临床试验机构——一个可能的“死局”，在市场的参与下盘活了。此后，加入ICH也让中国的临床数据得以嫁接全球药品监管体系，数据互通后，中国与全球的互动也多了起来。

 

总结来讲，毕井泉主导的一系列改革政策从三个方向大力促进了整个中国的创新药行业：一是尽可能减少行政审批；二是转变创新理念，开辟了加快审批、附条件上市等快速通道；三是坚持开放与国际接轨，让中国的能快速走出去，进口的能加速引进来。

 

这是一个顶层设计牵头、从上至下的系统性工作。那在这个过程中，整个创新药产业端又发生了什么样的变化？

 

 

3

准创新药：中国第一个Me Too药

 

在中国创新药领域，有一家不得不提的药企，便是贝达药业。

 

21世纪初，也是改革开放以来第一批留学生开始有建树的时候。同期，人类与之搏斗半个多世纪的白血病治疗得到重大突破——格列卫的问世，代表着以靶向药为主的新的肿瘤治疗时代的开启。在耶鲁大学读博后的华人王印祥，也跟随前沿大流，投身进了肿瘤和激酶的研究中。

 

王印祥和张晓东讨论了激酶抑制剂商业化项目，并和他研究生同学、在阿肯色大学医学院读病理科的博士丁列明一起决定在中国创业。

 

但彼时，刚刚经历人类基因组大泡沫破灭的美国市场，生物制药急跌，并没有多少资金来支持小型创业公司的崛起。

 

与此同时，2001年12月11日，中国正式加入WTO，与世界连接，经济迎来跨越式大幅增长，两年后，大批海外留学人员开始陆续回国创业，中国迎来了1978年以来的第一个“海归”潮。

 

2003年，他们三人决定从美国生物科技泡沫中抽身，回到中国，创立了贝达药业。而那个被他们带回来的商业化项目，也就是后来被称为中国第一个创新药的肺癌分子靶向药埃克替尼。

 

如果当时的美国医药市场是泡沫后的大萧条，那么中国的医药环境则更像是一片原始森林。

 

刚成立的贝达，在北京甚至找不到一座加压反应釜（一种高危设备），因为北京的地理位置比较敏感，危化产业需要层层审批。但如果离开北京，像申报、人才招揽等一系列事宜又不方便，后来贝达不得不把工厂选在了靠近北京的廊坊。

 

△早年的贝达药业（右三为王印祥）

图片来源：贝达药业官网

 

硬件条件不足是新药研发的第一道坎，而更难的则是当时落后的医药监管体系。在毕局介入之前，郑筱萸时代国内的创新药体系还是一片蛮荒之地。

 

据说，当时贝达拿着埃克替尼的IND（临床实验申报）材料去找药审中心的人员，参与评审的专家还诧异道：“国内还有这样的公司去做这样严谨的科学项目？”作为第一批真正做研究的公司之一，贝达像一片蛮荒里稍微正常的那个，所以贝达拿到临床批文的速度，居然还挺快。

 

但是，当贝达真的去做临床时，另一个问题又来了。

 

在“722风暴”之前，临床基本都是“走过场”，药企为了和原发改委打价格游击战，都是同一种药，却纷纷在品种和规格上下功夫，临床研究机构（医院）也大都习惯了这种“低价值”的临床研究，索性在做项目的时候啥也不看，只认研究方品牌。

 

所以，当贝达拿着临床批文去找北京的某大三甲医院时，医院伦理会直接呛了一句：“我们不接不靠谱的小企业的课题”。贝达再三坚持，埃克替尼项目才得以继续进行。

 

后来，因为是第三个一代EGFR-TKI，埃克替尼作为一个“发展中国家”出来的产品，如果需要去和原研药竞争，必须做一些差异化的东西出来。于是，贝达便选择了头对头实验，拿阿斯利康的吉非替尼做对照组。

 

头对头最大的问题在于成本和风险，彼时的吉非替尼卖给患者还有商保和赠药项目优惠，但药企做临床全部是原价购买，无偿提供给受试方。而且，一旦最后做出来效果不如别人，基本上是花大钱却“为他人作了嫁衣裳”。

 

贝达药业顶着巨大的压力强行上了三期临床。然而就在这个时候，全球金融危机爆发，来自美国的一笔风投资金决定撤资，这差点成了压死贝达的最后一根稻草。至于后来，杭州市政府如何在危难中拿出1500万资金，以及国家重大专项创新药专项基金等等力量帮助贝达渡过难关，大家也都知道了。

 

贝达的困境，背后是资本力量的缺失。

 

如果把药品按技术含量来分类，仿制药属于照抄，技术含量不高，只是需要规避专利问题；Me too类药品，即指在别人的基础上进行模仿创新，需要懂结构化学和药理学的人才来攻克，技术含量中等；而真正的FIC（First in Class，原创新药），则是指市场上完全没有的，技术含量较高。

 

如果是在今天，即使是艾森医药这种历经审批停滞、销售团队解散、竞争对手反超等一系列负面消息后，仍有Sorrento Therapeutics这样的企业来兜底。而08年的Me too药，基本和如今的FIC意义类似，却找不到一家本土资方来买单。

 

2008年以后，“重大新药创新”科技专项正式启动，在两个五年计划里慢慢铺垫引导，一共233亿的总投资，3000多个课题落地，算是对整个创新药行业起到一个引领和示范作用。

 

作为投资方，国家队能做的也只是引领，真正能带动飞轮转起来的，还得靠整个产业本身。

 

而2011年创立的百济神州，是第一个把资本和产业结合起来的创新药企。

 

 

4

资本入场：百济神州和后来者们

 

从北京生命科学研究所（国内顶级的生命科学研究机构之一）出来的原所长王晓东，找到了生物医药商业运作老手欧雷强，在2011年创立了百济神州。

 

2011年这个时间节点很重要。中国的第一批VC刚刚在互联网行业交上了一份满意的答卷。这既给国内的一级市场输送一大批专业投资人才，也让全世界知道了一件事：在中国这个逐渐崛起的新兴市场里，有整个时代可以去掘金，于是，经纬等基金纷纷下场。

 

王晓东和欧雷强也很快拉到自己的第一批融资。但彼时刚刚启动新医改的中国，对于创新药仍处在探索阶段，顶层和产业并没有找到一条合适的发展路径。

 

于是，从2014年开始，百济的融资就没停过，先后7次融资，总额接近300亿人民币，按照当前一级市场平均规模，这个数字可以再造十家新的Biotech。就这样，百济成了生物医药行业里的一个标杆，而就在百济神州一步步往前迈进中，舞台下的玩家们也开始躁动起来。

 

2012年前后，一边是信达、君实和再鼎康方等药企创始人因为看到中国成功渡过金融危机后的种种机会，纷纷回国。中国加入WTO的2001年后回国的那批“海龟”，做创新药研发已10年——正好是出成果的时期。

 

另一边是各大基金逐步跑马圈地，而就在资金和产业互相“相亲”时，毕井泉的上台，则把所有关注创新药的人一下子拉到了聚光灯下。

 

突然，大家发现以前三五年出不了结果的项目，可能马上要上市了；以前政策层面的不确定，如今全部出清；以前担心没人接盘的项目，如今都成了香饽饽。以前产品的估值，如今也都翻了倍。

 

所有关注创新药产业的人，一下子发现，原来整个行业可以如此的清晰明朗，大家都知道怎么去做好一个项目，怎么去推动它上市，怎么去找到资本更好地作“陪衬”。

 

就这样，贝达点着了一个火苗，百济搬来了柴火，而药监局主导的创新药审批改革，则一阵风彻底引燃了整个创新药行业。

 

在资本、产业和监管三个方面的共振下，医药领域重新焕发了久违的生机。

 

2018年，国产的PD-1的上市和两大交易所的科创板对未盈利生物药企的开口，对于资本来讲，这意味着新的资金退出渠道出现，他们投向创新药企的钱，能够更快地变现。于是，整个资本和产业端，在证监会的“安利”下，一起将创新药行业推向最顶峰，整个创新药领域一时风光无两。

 

 

5

 

盛宴：从Me Too 到We Too的资本游戏

 

毕井泉牵头的创新药改革，最重要的文件都是发自国办和中办，这在一定程度上呈现的是高层意志。

 

于是2015年之后，各地政府的生物医药园区纷纷建立，从土地到税收，从工厂到设备都给予初创企业一系列优惠。与此同时，各地也开始抢人大战，纷纷对海归人才许诺：如果回国即给安家费、启动资金。

 

于是，在资本和地方政府的支持下，大量生物医药人和投资人选择自己做公司，自己当老板。

 

曾是贝达药业董事会的杜莹，就是这波浪潮中的一员。和大多数带着项目从欧美顶级实验室回国的生物医药人才不同的是，杜莹并没有直接从实验室的源头找创新药产品。有过药企创业经历、并且长期和资本打交道的她，非常清楚在中国怎么做新药，她选择直接从小型生物药企里直接购买成熟产品。

 

2016年，再鼎开启了一条后来被广泛效仿的“license in”（产品引进）之路：它从美国生物公司Tesaro那里拿到一款Parp抑制剂分子（卵巢癌药物）的中国区开发权，很快2019年便在中国上市；18年从NOVOCURE拿到一种肿瘤电场治疗的中国区权益，两年后商业化落地；19年从Deciphera那里拿到KIT抑制剂瑞派替尼（胃肠间质瘤二代药）的权益，直接做了一个桥接实验，第二年便获批。

 

在毕井泉牵头的审批加速改革后，杜莹找到了一条全新的商业模式：在资本的帮助下，利用license in模式快速引进早期管线，然后利用国内的大规模患者群和成熟的CRO公司，快速推进临床、商业化，然后谈判进医保——赚中国和海外的“效率差”的钱。

 

杜莹在这种模式上继续深化，买入早期管线，在国内快速开发后，再授权给海外公司商业化，之后再重复这一过程，不断复制，不断循环。这套模式在业内逐渐形成了自己的一套打法，也被称为再鼎模式。

 

这种自己牵头，借助风险资金启动，然后利用CRO和中国国情快速孵化，逐渐成了主流。这种也被称为VIC模式（Venture Capital，Intellectual Property、CRO）。

 

这种模式的好处就是一个字，快。

 

科学家团队不用操心资金来源，临床推进快、license in快、决策流程快，当然最主要的还是上市快：相比于传统创新企业几十年才出一个成果，然后等获批，等上市，在这种模式下，各个利益相关方能以最快速度退出，完成资产变现。

 

于是，在这种新模式下，创新药也从原来的每年若干个，开始变成批量地往药监局送。

 

但成药靶点是有限的，治疗的疾病是有限的，临床受试患者是有限的，医保资金也是有限的……

 

于是，这几年也可以看到一系列怪状：世界前沿的新药PD-1，光一个中国就报了120多个；各大临床研究中心（医院）肿瘤患者不够用了；医保砍价动辄一砍就是80%以上的价格降幅。“低水平重复”开始成为整个创新药行业的代名词，以前讲的Me too也开始变成We too。

 

一位业内人士痛心疾首，他认为：“License in模式逐渐被玩坏，变成了赚钱工具，大家不是通过这个东西去做新药，而是为了快速套现离场。”

 

 

6

反思：如何找寻源头创新？

 

当Me too变成We too之后，“创新”已经被常常挂在嘴边时，整个市场也开始找一些更具有稀缺性的东西。于是，在中国的患者还没有普遍享受到全球最前沿的新药时，还刚刚从“无药可用”、“印度代购”的戏码中脱离出来时，整个市场又开始喊着要First In Class。

 

但是，新药是从基础研究里诞生的。开发新药像是拧一个几乎拧不动的水龙头，而如今，大家都想用桶来挑。

 

此时，从国外License in来的项目，已被炒得水涨船高，最初，几百万人民币就可以买到，现在好项目飙升到数千万美金，而可以License in来的项目也越来越少。

 

整个中国创新药体系的飞轮已经转起来了：制药企业要生存；基金投资要翻倍；医院要课题；CRO要增长；各地政府也在拼命地建造各种生物医药产业园……

 

针对FIC的源头创新，从庙堂到江湖，也已开启：从人大代表的提议，到以西湖大学为代表的机构，都在强调基础研究以及转化的事宜。而另一边，除了针对国内市场，这两年一些创新药企license out和国际化的项目也越来越多。

 

整个体系已几近实现自转，在一步步加速代谢和循环。

 

 

7

尾声：中国创新药的未来

 

2015年，在贝达药业成功开发了埃克替尼的王印祥，离职创立了加科思药业。公司诞生之际，便是整个创新药改天换地的时候。

 

曾经的先行者王印祥，还是选择老老实实地做药。

 

王印祥选择了SHP2这样一个靶点，这个冷门靶点，但却是在PD-1下游起到关键作用的一种物质。作为一种基础抗肿瘤通路，整个中国扎堆追求PD-1的有100多家药企，但是选择其上下游的作为开发方向的却不多。

 

这种设计就好比所有人都在想着如何做出一个更好吃的蛋糕，而王印祥选择去做一个保温增香的盘子。它赢得了跨国巨头艾伯维的青睐：加科思最终以10亿美元的金额“license out”了这款药，这是来自全球一梯队制药力量对其研发成果的背书。

 

毕井泉离开药监局的那一年，国家医保局正式诞生，药界的规则再次改写。从此，每年一度的创新药医保谈判便提上了日程。纳入医保的创新药，价格大幅降低，也极大的压低了创新药企的利润。

 

于是国内创新药企，开始谈起国际化，把商业化方向放到了高药品定价的欧美国家。而加科思的这笔交易，无疑也成了中国药企迈向国际的浓墨重彩的一笔。来自中国的力量也在逐渐生长中。

 

而就在上周五，国家药监局发布了肿瘤药研发指导意见，规定“新药研发应以为患者提供更优治疗选择为目标”，从临床实验审批环节给me too药加了一道绳索。除了支付端的引导，顶层设计从供给侧出发，也在一步步纠正整个中国创新药的前进方向。

 

从毕井泉的改革算起，中国的创新药行业真正蓬勃发展了六年，但这六年里，从抗体药申报不超过两位数，到如今PD-1、ADC甚至双抗和Car-T这种前沿新药每个都有上百家布局；从原来一款项目不过几百万人民币，到如今一个deal几千万美元；从之前的外企走进来，到如今本土走出去……

 

六年，不过是历史长河里的一瞬；但这六年，对于中国的医药行业已是沧海桑田。

 

无论是踏实做创新的，还是烧钱做突破的，亦或是搭台组资本局的，以及守正出奇的，他们都在这六年里刻上了自己的印记。而对于未来来讲，这六年，又仅仅是一个开始。

 

而我们的创新药的故事，也仍将继续。

 

参考文献：

1、王印祥：播撒生命的希望火种，经济日报

2、创新不是请客吃饭，做药才是，雪球

3、从靶点到商业，从中国到世界-2020年创新药发展回顾与2021年展望，兴业证券

 

作者：高翼/王晨，文章来源于深蓝观 ，版权归原作者所有，如有侵权请联系本人删除。