英国出现新冠变异毒株，免疫脆弱人群扮演重要角色

当地时间12月23日，《科学》刊发长篇报道，聚焦引发欧洲混乱的新冠病毒变异毒株B.1.1.7的进化之路。目前，学界的观点倾向于：该变异毒株是在一名免疫力脆弱者体内完成变异的。

《科学》提示：在新冠大流行期间，应该格外关注免疫脆弱人群。他们可能是新冠病毒出现重大变异的关键。

这是因为免疫力脆弱人群可能为新冠病毒提供了进化谱系的机会。而新产生的谱系如果传播速度更快，更具致病性或没有相应的疫苗，那么这些慢性感染不仅对患者构成危险，而且还可能改变新冠大流行的进程。

病毒学家古普塔此前发现相似病例

《科学》报道称，2020年6月，剑桥大学的病毒学家古普塔（Ravindra Gupta）注意到了一个特殊的新冠病人。这名癌症病人一个月前因新冠肺炎入院，而且住院期间病毒在持续脱落。该患者此前因淋巴癌复发而接受利妥昔单抗治疗，这种药会耗尽他产生抗体的B细胞，这使他很难对抗新冠病毒（SARS-CoV-2）感染。

古普塔研究过艾滋病抗药性问题，这让他对这一特殊新冠病例感到好奇，他试图治疗了这名患者。尽管被给予抗病毒药物瑞姆昔韦和并进行了两轮血浆治疗，8月份这名患者在确诊101天后还是死亡了。当古普塔研究这名患者的新冠病毒基因组序列时，他发现病毒获得了一些突变，可能使它逃脱免疫。

现在，古普塔12月初在预印本网站medRxiv上发表的论文已成为各国研究人员试图了解B.1.1.7（在英国首次被发现的新冠病毒变异毒株）的重要参考。这一新冠变异毒株比其他毒株传播得更快，它含有古普塔在那名癌症患者体内发现的一种突变。研究人员认为，新冠变异毒株B.1.1.7也可能起源于免疫力低下的长期患者。惠康基金会（Wellcome Trust）主任、传染病科学家法拉（Jeremy Farrar）说，这是一个完全合乎逻辑、合理的假设。

科学家们仍在设法弄清B.1.1.7变异毒株中的突变到底会带来什么影响。B.1.1.7的出现导致英国政府加强了对新冠病毒的遏制措施，欧洲其他国家也开始对英国实施旅行禁令。

变异毒株B.1.1.7以及古普塔等人的研究，也给世界提出了一个醒：需要关注免疫系统脆弱人群在新冠大流中的潜在作用。如果他们为病毒提供了进化谱系的机会，而新产生的谱系传播速度更快，更具致病性或没有疫苗，那么这些慢性感染不仅对患者构成危险，而且还可能改变新冠大流行的进程。

目前尚不清楚是否会这样演变，但传染病科学家法拉认为，重要的是要确保医生在照顾此类患者时采取额外的预防措施，直到对这些患者的治疗是在相当可控的情况下进行的，就像之前治疗患有耐药结核病患者一样。

研究人员的关注主要集中在接受化疗和类似情况治疗的癌症患者。 “例如，我们还不了解因艾滋病毒而免疫力低下的人，”法拉尔说。

三个关键位点的突变

B.1.1.7新冠病毒变异毒株引起了科学家的注意，因为它与英格兰肯特郡的疫情暴发有关，其病例增长曲线比正常情况更陡。基因序列显示，这一新冠病毒变异毒株积累了许多突变，这些突变共同导致病毒蛋白发生17个位点的变化，其中8个发生在重要的刺突蛋白（S蛋白）中，其中有三个位点变化比较关键。

第一个是69-70del，这是古普塔在他的英国剑桥患者身上发现的一种基因缺失，该患者体内的新冠病毒似乎因为这一个点位的缺失逃避了免疫系统。它导致刺突蛋白中两个氨基酸的缺失。在实验室实验中，古普塔发现工程改造后携带这种缺失刺突蛋白的病毒具有两倍的感染力。

第二个是N501Y，这是弗雷德·哈钦森癌症研究中心的进化生物学家布鲁姆（Jesse Bloom）所发现的病毒突变，可以增加病毒蛋白与ACE2受体（这是新冠病毒进入人体细胞的“大门”）的结合程度。该突变也存在于501Y.V2中，这是南非研究人员在对三个沿海省份迅速暴发的疫情进行调查后发现的新冠病毒变体。夸祖鲁-纳塔尔大学（University of KwaZulu-Natal）的病毒学家Tulio de Oliveira说，他们发现这一谱系似乎传播得更快了，他的工作首先使英国科学家意识到了N501Y的重要性。

第三个令人担忧的变异位点是P681H，它改变了必须剪切刺突蛋白才能进入人体细胞的位点。这也是新冠病毒和SARS病毒刺突细胞的不同的位点这一。柏林Charité大学医院的病毒学家Christian Drosten说，这一位点上的突变和N501Y一样重要。

到目前为止，新冠病毒通常每个月只能获得1到2个位点上的突变。科学家们认为B.1.1.7的变异可能也是符合这一节奏的，它的变异也许不比其他谱系更快。科学家们认为，B.1.1.7可能产生在一名慢性感染患者体内，经历了漫长的进化过程，并在感染的后期才对外传播了该毒株。世界卫生组织流行病学家玛丽亚·范·科霍夫（Maria Van Kerkhove）说，“我们知道这种情况很少见，但这是有可能发生。犹他大学的病毒学家Stephen Goldstein表示同意：在正常的进化情况下，B.1.1.7累积的突变显然太多了。这表明B.1.1.7实在宿主体内进化了很长的时间。

正如古普塔的数据所示，免疫系统脆弱人群可能会给这种病毒累积变异的机会。12月3日发表在《新英格兰医学杂志》（NEJM）上的一篇论文提供了更多的证据。论文描述了波士顿一名免疫能力低下患者，在死前154天感染了新冠病毒。研究人员在其体内提取的毒株中发现了几个突变，其中就包括前文提到的N501Y。该论文的作者、哈佛大学公共卫生学院的汉纳格（William Hanage）表示，这表明在新冠病毒相对较短时间内、在单个患者体内就能发生相对较多的突变。

汉纳格说，在感染新冠病毒几天内就清除病毒的患者体内，根本就没有足够的时间让病毒累积大量突变。

现在的问题是：免疫力脆弱的慢性新冠患者体中产生的突变毒株，是否会令病毒更迅速地传播。在几年前发表的研究中，进化生物学家布鲁姆发现，免疫受损患者的流感病毒中的某些突变，后来在全球也产生了传播。布卢姆说，在免疫力低下的病人中发生的事情很有可能预示着未来的情况。

不过，布卢姆也表示：帮助病毒在患者体内比其他病毒更适应的方式，可能与让病毒更好地在患者之间传播的适应方式截然不同。

英国科学家和其他国家的科学家起初对B.1.1.7毒株因突变更易传播这一结论，是持谨慎态度的。但是圣安德鲁斯大学的传染病专家Müge Çevik说，新的新冠变异毒株正在迅速替代其他变异毒株。Drosten说，他最初是持怀疑态度的，但现在也变得更加确信了。

科学家正在讨论一种可能：该病毒与人体细胞上的ACE2受体结合的强度提高了，这使它比之前的新冠病毒能更好地感染儿童。圣安德鲁斯大学的传染病专家Müge Çevik说，但到目前为止，证据还不足。即使孩子占感染B.1.1.7毒株的人群比例更高，也可能是因为大部分场所已封闭但部分学校仍然开放，从而加速了该突变毒株在儿童中的传播。

Drosten说，另一个假设是P681H位点上的突变，可以帮助新冠病毒更好地感染上呼吸道细胞，这笔比感染肺等下呼吸道更容易地传播。

疫苗仍然有效，没必要惊慌失措

一个重要的问题是，南非或英国谱系毒株是否会导致更严重的疾病，甚至逃避疫苗诱导的免疫？到目前为止，几乎没有理由这样认为。

美国拉霍亚免疫学研究所(LJI)的Shane Crotty说，虽然一些突变已经被证明可以让病毒避开单克隆抗体，但疫苗和自然感染似乎都能产生针对病毒大部分片段的广泛免疫反应。他表示，“要想让病毒摆脱这种情况，将是一个真正的挑战。他以麻疹和脊髓灰质炎病毒为例，这些从未学会逃避针对它们的疫苗，“这些都是历史上的例子，表明我们不要惊慌失措。”

在当地时间12月22日的一场新闻发布会上，BioNTech首席执行官Uğur Şahin指出，与他们公司的COVID-19疫苗中信使RNA编码的刺突蛋白的1270多个氨基酸相对比，英国变异毒株只有9个氨基酸不同。他说，“从科学上讲，这种疫苗的免疫反应很可能也能对付这种新病毒。”Şahin补充道，实验正在进行中，应该能在2021年的第一个星期确认结果。

德国疾控机构罗伯特·科赫研究所的进化病毒学家塞巴斯蒂安·卡尔维格纳克-斯宾塞(Sebastien Calvignac-Spencer)说，各国首次采取如此激烈的行动，比如基于基因组监测和流行病学数据对英国实施封锁和旅行禁令。他说，“这在规模上是前所未有的。”

但他预测，随着基因组监测的扩大，如何应对令人不安的病原体突变的问题将会更加频繁地出现。卡尔维格纳克-斯宾塞用天气预报来比喻这样的措施，人们很高兴他们为4级飓风做好了准备，即使预测结果是错误的，风暴也没有那么严重。“这有点类似，除了我们在基因监测方面的经验远不如天气预报。”

虽然B.1.1.7在英国的形势令人担忧，但传染病科学家法拉说，他同样担心另一种突变体在南非迅速传播，目前在英国的两名旅客中也发现了这种变异。它包括刺突蛋白处的两种进一步突变，K417N和E484K。这些可能会影响病毒与人类细胞的结合，也会影响免疫系统对病毒的识别，法拉说，“我认为南非的这些变异比英国的变种更令人担忧。”

他补充道，南非的医院已经在苦苦挣扎。“我们一直在问，为什么撒哈拉以南的非洲到目前为止能够躲过大流行？答案集中在相对年轻的人口和气候上。”法拉称，也许只要传播更强一点，这些因素可能就完全无法阻挡大流行。

对于世界卫生组织流行病学家玛丽亚·范·科霍夫来说，B.1.1.7的到来表明密切关注病毒进化是多么重要。她说，英国拥有世界上最复杂的监测系统之一，“我担心的是：在我们没有测序能力的地方，这种情况在全球范围内发生了多少？”

她认为，其他国家应该加强测序等方面的努力。所有国家都应尽其所能，在未来几个月尽量减少新冠病毒的传播。“这种病毒传播得越多，它发生改变的机会就越大。”玛丽亚·范·科霍夫说，“我们在玩一场非常危险的游戏。”

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